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人們對使用病毒治療癌癥的興趣可以追溯到20世紀(jì)早期，科學(xué)家觀察到天然病毒感染下腫瘤消退的現(xiàn)象。然而，受到病毒致病性和相關(guān)毒性的影響，這種方法在當(dāng)時的可行性受到限制。
近年來，基因工程技術(shù)的進展使得溶瘤病毒（OV）的安全性和功效得到增強，促使人們拾起對溶瘤病毒療法（OVT）的興趣。
2015年，Talimogene laherparepvec（T-VEC）被FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒，用于惡性黑色素瘤的治療。
目前，許多不同的OV正在臨床試驗評估中，包括腺病毒（AdV）、單純皰疹病毒（HSV）、痘苗病毒、新城疫病毒、麻疹病毒和呼腸孤病毒，已被證明具有腫瘤特異性，相對無毒，能夠誘導(dǎo)強大的抗腫瘤免疫力。
面臨挑戰(zhàn)
溶瘤病毒是一類新興的靶向抗癌療法，旨在選擇性地感染、復(fù)制和裂解腫瘤細(xì)胞，而不會對正常的健康組織造成傷害。
除了直接的溶瘤活性外，OV還顯示出作為免疫治療劑的雙重希望。病毒感染的存在和隨后產(chǎn)生的免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡，引發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其介導(dǎo)進一步的腫瘤破壞。
宿主免疫系統(tǒng)的激活是OV介導(dǎo)的腫瘤破壞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，抗病毒免疫應(yīng)答可以固有地限制OV感染和傳播，從而降低治療功效和整體療效。宿主的免疫系統(tǒng)既可以作為屏障，也可以作為促進劑，有時可以發(fā)揮雙重作用，這取決于具體的病毒感染階段。
由此，溶瘤病毒療法面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是：如何操縱宿主免疫系統(tǒng)為我們所用？具體而言，如何小化抗病毒反應(yīng)和病毒清除，但同時促進抗腫瘤免疫應(yīng)答介導(dǎo)的腫瘤破壞！
病毒介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡
OV通過直接和間接機制介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，起到直接細(xì)胞毒性劑和治療性癌癥疫苗的作用。
這些機制與許多OV傾向于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的免疫原性形式相關(guān)，包括免疫原性的細(xì)胞凋亡（apoptosis）、壞死（necrosis）、焦亡（Pyroptosis）和自噬（autophagy），促使抗腫瘤免疫應(yīng)答的激活。
免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）的特征是鈣網(wǎng)蛋白和熱休克蛋白的細(xì)胞表面暴露和免疫刺激分子如ATP、尿酸和高遷移率組框1的釋放。不同于正常的細(xì)胞凋亡（非免疫原性），ICD可以通過樹突狀細(xì)胞（DC）的激活來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，腫瘤細(xì)胞的ICD也釋放了腫瘤相關(guān)抗原（TAA），激活抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。
OV通過兩種主要機制介導(dǎo)破壞腫瘤細(xì)胞：（1）直接裂解感染腫瘤細(xì)胞；（2）誘導(dǎo)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答（圖片來源：frontiers）
天然抗原呈遞細(xì)胞
抗原呈遞細(xì)胞（APC），如DC，是先天和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵介質(zhì)，通過釋放細(xì)胞因子和激活T細(xì)胞促進免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。
APC被招募到感染和炎癥部位，例如：在免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡的部位，DC捕獲在溶瘤期間釋放的病毒和腫瘤抗原，并將它們呈遞給T細(xì)胞，從而啟動抗原特異性適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其介導(dǎo)殘留和復(fù)發(fā)腫瘤細(xì)胞的靶向破壞。
腫瘤/病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞因子
腫瘤微環(huán)境（TME）通常具有深度免疫抑制狀態(tài)。腫瘤過度表達細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），其抑制天然抗腫瘤免疫應(yīng)答。腫瘤衍生的細(xì)胞因子和趨化因子還包括促進生長和血管形成的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和血管內(nèi)皮生長因子等。
病毒感染刺激細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、IFN-γ和TNF-α）和趨化因子（RANTES、MIP-1α/β）的釋放，改變TME中促炎和抗炎因子的平衡。除了直接的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)活性外，這些化合物還介導(dǎo)募集具有額外效應(yīng)功能的免疫細(xì)胞。病毒感染和由此產(chǎn)生的局部炎癥增強了浸潤的免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能，抵消腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，并促進了抗腫瘤免疫的產(chǎn)生。
敵人丨免疫學(xué)障礙
病毒感染和溶瘤作用天然地激活先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這些免疫應(yīng)答有助于殺死腫瘤細(xì)胞。然而，宿主對病毒感染的免疫應(yīng)答也會降低OVT的總體功效。
在宿主免疫應(yīng)答的過程中，不同組分的活化以及溶瘤作用的親合力和時間，似乎與OVT總體療效相關(guān)。
溶瘤病毒療法的免疫障礙（圖片來源：frontiers）
1. OV在腫瘤位點的傳遞受到中和抗體、補體蛋白以及肝臟和脾臟等器官中的隔離的阻礙；
2.抗病毒反應(yīng)，如I型干擾素（IFN）信號傳導(dǎo)限制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制；
3. 來自先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞，可能通過破壞被OV感染的腫瘤細(xì)胞而過早地終止病毒感染；
4.腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，例如免疫抑制性細(xì)胞因子的富集、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的積累、檢查點調(diào)節(jié)劑的過表達，阻礙抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答的產(chǎn)生和效應(yīng)功能。
先天性免疫
病毒的感染觸發(fā)了抗病毒蛋白的產(chǎn)生、細(xì)胞因子的富集以及免疫細(xì)胞向感染部位的募集。I型IFN是抗病毒蛋白，其在受感染和未感染的細(xì)胞中重編程基因表達以直接抑制病毒復(fù)制。IFN還誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，上調(diào)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）表達，刺激B細(xì)胞分泌抗體，并促進記憶T細(xì)胞的發(fā)育和增殖。
APC和其他先天免疫細(xì)胞先對病毒感染做出反應(yīng)，除了釋放抗病毒細(xì)胞因子外，這些細(xì)胞還具有*的機制，可以促進OVT的抗腫瘤功效。
其中，中性粒細(xì)胞通過分泌活性氧和蛋白酶而對病原體起反應(yīng)，誘導(dǎo)壞死細(xì)胞死亡和局部炎癥。在結(jié)腸癌的異位小鼠模型中，響應(yīng)OV感染的腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞積聚，促使腫瘤血管系統(tǒng)破壞和廣泛的腫瘤細(xì)胞凋亡。
NK細(xì)胞也被證明是OV誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵效應(yīng)物。它們特異性靶向那些缺乏MHC分子或顯示病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激標(biāo)記物（如MIC-A/B）的細(xì)胞，并通過釋放顆粒酶和穿孔酶誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，同時激活細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)受體。
可以看出，免疫系統(tǒng)和OV的激動劑/拮抗劑關(guān)系不是靜止的，而是隨著感染和腫瘤破壞的階段而發(fā)展。
適應(yīng)性免疫
當(dāng)病毒或TAA被呈遞到適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，這時便激活抗原特異性細(xì)胞和體液免疫。
細(xì)胞免疫
適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞是CD8+ CTL（細(xì)胞毒性T細(xì)胞），已被證明是OV誘導(dǎo)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵介質(zhì)，它能識別特異性抗原并通過釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。
在OVT的背景下，針對病毒抗原的CT*出現(xiàn)，隨后出現(xiàn)TAA特異性CTL。APC還激活CD4+ T輔助細(xì)胞，其釋放促炎細(xì)胞因子，輔助CTL殺傷功能，在抗腫瘤免疫的發(fā)展中是至關(guān)重要的。
體液免疫
機體暴露于病毒顆粒引發(fā)體液免疫應(yīng)答，活化的B細(xì)胞分泌抗體，其中這些中和或調(diào)理抗體抑制病毒功能并促進病毒感染的清除。
應(yīng)對丨策略
策略一：減少早期的病毒清除
為了發(fā)揮治療效果，OV必須持續(xù)足夠長的時間并誘導(dǎo)足夠的溶瘤作用，以刺激產(chǎn)生持久的適應(yīng)性抗腫瘤免疫力。
然而，病毒是外來病原體并且自然地引發(fā)宿主免疫應(yīng)答，介導(dǎo)它們的清除。在引入身體后，病毒顆粒會被中和抗體包裹，并以補體依賴的方式消除。先天免疫細(xì)胞和病毒抗原特異性T細(xì)胞的浸潤能破壞受感染的腫瘤細(xì)胞，但也可能在達到*治療效果之前終止OV感染。
這意味著，對早期免疫應(yīng)答的瞬時抑制具有改善向腫瘤部位的OV遞送、延長病毒感染和增強OVT的總體療效的潛力。
低劑量化療或TGF-β治療
抑制早期瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤，已經(jīng)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的幾個小鼠模型中顯示出增強OV復(fù)制、降低OV清除率、提高抗腫瘤效果的結(jié)果。
免疫抑制化療藥物預(yù)處理
如環(huán)磷酰胺，已被證明可通過消除抗病毒抗體和破壞補體功能來改善病毒傳遞、促進復(fù)制，并增強溶瘤活性。
病毒包衣修飾聚合物
如結(jié)合聚乙二醇和N- [2-羥丙基]甲基丙烯酰胺（HPMA）或脂質(zhì)包封，保護OV免于中和血清因子的清除，并防止新的抗病毒抗體產(chǎn)生。
細(xì)胞載體
OV可以隱藏在細(xì)胞載體內(nèi)并被運輸?shù)侥[瘤部位。針對惡性腦腫瘤，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）和神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）作為OV載體顯示出有希望的臨床前潛力。MSC和NSC均具有原發(fā)性腫瘤及其轉(zhuǎn)移的天然趨向性，被認(rèn)為具有免疫特權(quán)。
Plus 組蛋白去乙酰化酶抑制劑
組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑是一類新興的抗腫瘤藥，主要通過抑制IFN激活基因的誘導(dǎo)來增強OVT的療效。HDAC抑制劑已被證明可增強病毒復(fù)制，減少早期腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞募集，并增強多種腫瘤中OV的溶瘤活性。
作為轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳修飾因子，HDAC抑制劑也改變細(xì)胞的基因表達譜，有利于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長停滯和凋亡，拮抗腫瘤血管生成，并通過增加MIC-A/B、MHC和共刺激分子的表達來增強腫瘤細(xì)胞的免疫原性。
策略二：增強抗腫瘤免疫應(yīng)答
在OV介導(dǎo)的腫瘤破壞過程中及其后，宜乘勝追擊，通過增強宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答，進一步破壞殘留或復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞。這可以通過減輕腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制、增強腫瘤細(xì)胞免疫原性或直接激活宿主免疫應(yīng)答來實現(xiàn)。
武裝OV
通過基因改造OV使其表達炎性因子，促進局部炎癥發(fā)展，既可抵消TME的免疫抑制性質(zhì)，又可以募集和激活效應(yīng)免疫細(xì)胞。
聯(lián)合療法
1. Plus 化療
聯(lián)合誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激或DNA損傷的化合物，如化療，可以刺激NK細(xì)胞活化配體的表達并激發(fā)腫瘤ICD，從而增強腫瘤細(xì)胞免疫原性。
2. Plus 免疫檢查點抑制劑
CTLA-4、PD-1/L1抗體可通過改善T細(xì)胞功能，恢復(fù)抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答，但是目前在患者中的響應(yīng)率不高。有證據(jù)表明，OV聯(lián)合免疫檢查點抑制劑能誘導(dǎo)相對強大的抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。
3. Plus CAR-T細(xì)胞療法
CAR-T細(xì)胞能結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的TAA，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答，但是目前在實體瘤中療效不佳。OV與CAR-T聯(lián)合的臨床前研究表明，兩種療法能以獨立地/附加地的作用控制腫瘤生長。
結(jié)語
理論上，OV的抗腫瘤作用可以通過減輕早期免疫應(yīng)答以允許OV復(fù)制、溶瘤和擴散，然后刺激宿主免疫系統(tǒng)以破壞任何殘留的腫瘤細(xì)胞來優(yōu)化。
我們對溶瘤病毒的引起的抗病毒/抗腫瘤免疫應(yīng)答過程的理解仍有待進一步加強，游刃有余地對這其中每一個過程進行把控將會極大地促進溶瘤病毒療法的發(fā)展。(生物谷）
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