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近年來，科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，WNT信號通路在機(jī)體中扮演著多種關(guān)鍵角色，本文中，小編整理了相關(guān)研究報道，分享給大家！
【1】Cell：Wnt信號通路介導(dǎo)神經(jīng)到腸道細(xì)胞線粒體的應(yīng)激反應(yīng)
doi：10.1016/j.cell.2018.06.029
線粒體不僅是細(xì)胞能量供給的中心，也是調(diào)控衰老進(jìn)程以及影響神經(jīng)退行性疾病的重要細(xì)胞器之一。當(dāng)線粒體功能損傷，將啟動細(xì)胞內(nèi)的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt），使線粒體分子伴侶、蛋白酶、代謝相關(guān)基因等表達(dá)水平上調(diào)，重建線粒體穩(wěn)態(tài)平衡。在多細(xì)胞的機(jī)體內(nèi)，不同組織之間（神經(jīng)細(xì)胞-腸道細(xì)胞）也會感知并協(xié)調(diào)各自的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)，終系統(tǒng)性調(diào)節(jié)機(jī)體整體的代謝水平并影響衰老進(jìn)程。但是組織之間是如何交流、協(xié)調(diào)各自的線粒體穩(wěn)態(tài)平衡的調(diào)控機(jī)制，還并不清楚。
7月26日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所田燁研究組與美國加州大學(xué)伯克利分校教授Andrew Dillin合作在《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表題為Mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling 的文章。該研究發(fā)現(xiàn)了發(fā)育調(diào)控的重要因子Wnt參與介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞到腸道細(xì)胞之間線粒體的應(yīng)激反應(yīng)。并揭示這一跨細(xì)胞、跨組織調(diào)控線粒體應(yīng)激反應(yīng)是依賴Retromer復(fù)合體、Wnt信號通路以及神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺來實(shí)現(xiàn)的。
【2】Bone Res：華人科學(xué)家揭示經(jīng)典Wnt信號途徑介導(dǎo)YAP對骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)
doi：10.1038/s41413-018-0018-7
對成年人來說，骨始終處在流失和重建的穩(wěn)態(tài)平衡狀態(tài)，一個關(guān)鍵的調(diào)控基因應(yīng)該既能夠促進(jìn)骨生成又能抑制脂肪細(xì)胞的生成。YAP是受Hippo信號途徑負(fù)調(diào)控的一個轉(zhuǎn)錄因子，眾多研究已經(jīng)證明Hippo/YAP是一個在多器官發(fā)育和大小調(diào)節(jié)方面非常保守的信號途徑。但YAP在骨穩(wěn)態(tài)維持方面的確切功能還存在爭議。近來自美國凱斯西儲大學(xué)的華人科學(xué)家Wen-Cheng Xiong等人發(fā)現(xiàn)了YAP在調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)方面的新機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Bone Research上。
在這項(xiàng)研究中，研究人員提出證據(jù)發(fā)現(xiàn)YAP存在促進(jìn)骨生成并抑制脂肪生成的功能，因此能夠維持骨穩(wěn)態(tài)平衡。由于YAP在成骨細(xì)胞譜系中特異性表達(dá)，因此研究人員在小鼠的成骨細(xì)胞譜系中條件敲除YAP，發(fā)現(xiàn)YAP的缺失會抑制細(xì)胞增殖和成骨細(xì)胞分化，并增強(qiáng)脂肪細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨小梁骨質(zhì)流失。
【3】Science：新研究破解Wnt信號特異性之謎
doi：10.1126/science.aat1178
在一項(xiàng)新的研究中，在比利時布魯塞爾自由大學(xué)研究員Benoit Vanhollebeke的領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員解決了與Wnt信號特異性相關(guān)的一個重要的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)謎團(tuán)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月19日在線發(fā)表在Science期刊上。
Wnt是一種古老的信號通路，它的進(jìn)化似乎可追溯到多細(xì)胞動物的出現(xiàn)。它在細(xì)胞間通信中起著關(guān)鍵作用，并控制著胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)的幾個方面。當(dāng)功能失調(diào)時，Wnt信號可能是許多疾病（特別是幾種癌癥）的起源。鑒于這個信號通路有10個受體和19個配體，而且這些受體和配體相互識別，因此這個信號通路的復(fù)雜性似乎是令人眼花繚亂的。脊椎動物細(xì)胞如何設(shè)法解釋它們遇到的許多Wnt信號并觸發(fā)足夠強(qiáng)的反應(yīng)？這種解釋機(jī)制正是這些研究人員剛剛發(fā)現(xiàn)的。
【4】Science：Wnt信號維持著少量2型肺泡細(xì)胞的干細(xì)胞身份
doi：10.1126/science.aam6603
作為肺部的呼吸單元，肺泡是由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成的微小的半球狀囊泡。氧氣通過肺泡進(jìn)入血液循環(huán)。肺泡內(nèi)壁上存在著兩種類型的上皮細(xì)胞：鱗狀1型肺泡細(xì)胞（AT1細(xì)胞）和骰狀2型肺泡細(xì)胞(AT2細(xì)胞)，其中AT1介導(dǎo)氣體交換，AT2細(xì)胞分泌表面活性物質(zhì)。不過，少量的AT2細(xì)胞可作為肺泡干細(xì)胞（alveolar stem cell）發(fā)揮功能。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠肺部的特定壁龕（niche， 也譯作微環(huán)境）中分布的罕見AT2細(xì)胞亞群（下稱肺泡干細(xì)胞）具有干細(xì)胞/祖細(xì)胞功能，它們在小鼠成年期間能夠更新肺泡上皮。這些肺泡干細(xì)胞表達(dá)Wnt靶標(biāo)基因Axin2，而且很多肺泡干細(xì)胞位于表達(dá)Wnt和其他的Wnt基因的單個成纖維細(xì)胞（作為肺泡干細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)壁龕發(fā)揮作用，給肺泡干細(xì)胞提供Wnt信號）附近。
【5】Cell：同步化的Wnt和Notch脈沖控制胚胎分節(jié)
doi：10.1016/j.cell.2018.01.026
在胚胎由單個細(xì)胞形成復(fù)雜有機(jī)體的過程中，大量的結(jié)構(gòu)形成過程確保正確的細(xì)胞在正確位置和正確的時間發(fā)育。細(xì)胞在這種早期發(fā)育過程中以有節(jié)奏的方式激活特定基因，從而導(dǎo)致激活波浪席卷整個胚胎。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）的Alexander Aulehla實(shí)驗(yàn)室和Christoph Merten實(shí)驗(yàn)室證實(shí)由Wnt和Notch通路控制的兩組特定的波浪之間的時序能夠?qū)е屡咛バ纬尚碌姆止?jié)（segment）。
小鼠胚胎中的新分節(jié)形成受到分子鐘控制。這個過程中的兩個關(guān)鍵信號通路被稱作Wnt和Notch。這兩個通路表現(xiàn)出周期性的活性脈沖，它們的發(fā)生速度與分節(jié)的形成速度相同。如今，這些研究人員證實(shí)這兩種波浪之間的時序?qū)е屡咛シ止?jié)。在一個特定的時間點(diǎn)，Wnt和Notch波浪會保持同步并重疊在一起，而這對應(yīng)于新的分節(jié)形成。
【6】Diabetes：經(jīng)典Wnt信號通路因子TCF7L2可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞發(fā)育和功能
doi：10.2337/db17-0318
此前的許多研究已經(jīng)證明編碼Wnt信號通路轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2的基因是非常強(qiáng)的2型糖尿病候選基因，但該因子究竟如何參與2型糖尿病發(fā)生還沒有得到很好的了解。TCF7L2蛋白是Wnt/β-catenin信號途徑的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子，Wnt/β-catenin信號途徑能夠?qū)Πl(fā)育起到非常重要的調(diào)控作用，而對于脂肪生成過程來說之前研究表明該信號途徑發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。但是TCF7L2對脂肪細(xì)胞的發(fā)育和功能的影響也還不清楚。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的研究人員在學(xué)術(shù)期刊Diabetes上介紹了他們關(guān)于TCF7L2在脂肪細(xì)胞發(fā)育和功能方面的新進(jìn)展。研究人員首先在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TCF7L2蛋白在3T3L1和原代脂肪前體細(xì)胞的誘導(dǎo)分化過程中表達(dá)逐漸增加，并且TCF7L2的表達(dá)是Wnt信號對脂肪細(xì)胞生成過程的調(diào)控作用所必需的。
【7】PNAS：研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)經(jīng)典Wnt信號受體復(fù)合體形成的重要分子
doi：10.1073/pnas.1721321115
Wnt/β-catenin信號能夠控制發(fā)育、干細(xì)胞維持以及通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和命運(yùn)決定影響成體組織的穩(wěn)態(tài)平衡，該信號通路發(fā)生失調(diào)與癌癥有很強(qiáng)的相關(guān)性。Wnt與細(xì)胞表面的受體Frizzled（FZD）和LRP6結(jié)合啟動信號級聯(lián)效應(yīng)，引起Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄。
之前有研究表明在Wnt與受體結(jié)合后，Wnt受體會組裝成稱為信號小體的大型復(fù)合體，為與下游效應(yīng)蛋白發(fā)生相互作用提供平臺。但到目前為止這些信號小體的組裝和調(diào)控過程還沒有得到很好的了解，主要是缺少分析其組成成分的工具。
在這項(xiàng)研究中，研究人員利用帶標(biāo)簽的Wnt3a蛋白以及基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分離和分析了細(xì)胞內(nèi)在的Wnt受體復(fù)合體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次跨膜蛋白TMEM59是與FZD和LRP6發(fā)生相互作用的新分子，能夠?qū)nt信號起到正調(diào)控作用。
【8】Nat Commun：新型WNT抑制劑有望清除癌癥干細(xì)胞用于結(jié)直腸癌治療
doi：10.1038/NCOMMS12586
近日，包括日本國家癌癥中心在內(nèi)的多家科研機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)表文章，宣布開發(fā)出一種叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制劑。Wnt信號途徑是癌癥干細(xì)胞發(fā)育的一條關(guān)鍵途徑，這種抑制劑的出現(xiàn)或?yàn)樗幬镫y治性結(jié)直腸癌病人提供新的治療選擇。
結(jié)直腸癌是導(dǎo)致癌癥死亡的一個重要原因，*每年有大約70萬人死于該病。超過90%的結(jié)直腸癌攜帶Wnt信號途徑的體細(xì)胞突變，比如APC腫瘤抑制基因，導(dǎo)致Wnt信號途徑的持續(xù)性激活。這反過來導(dǎo)致癌癥干細(xì)胞的產(chǎn)生，癌癥干細(xì)胞是腫瘤抵抗傳統(tǒng)化療的一個本質(zhì)性因素。因此阻斷Wnt信號途徑的治療方法可能是清除癌癥干細(xì)胞治愈該疾病的關(guān)鍵。盡管已經(jīng)獲得了許多研發(fā)數(shù)據(jù)，但是至今仍然沒有Wnt抑制藥物可以用于臨床實(shí)踐。
日本科學(xué)家們之前檢測了TCF4和β-catenin形成的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，鑒定出TNIK是調(diào)節(jié)TCF4/β-catenin的一種重要的調(diào)控成分。TNIK在Wnt信號途徑的下游發(fā)揮調(diào)控作用，因此研究人員認(rèn)為即使結(jié)直腸癌細(xì)胞中存在APC基因突變，對TNIK的藥物學(xué)抑制仍然有望阻斷該信號途徑。
【9】ASCO2016：Wnt信號通路或在年輕結(jié)直腸癌患者發(fā)病中扮演重要角色
新聞閱讀：Wnt stem cell signaling pathway implicated in colorectal cancer in patients under 50
當(dāng)增加篩查持續(xù)降低結(jié)直腸癌總體發(fā)病率的同時，50歲以下結(jié)直腸癌患者的發(fā)病率卻一直在增加，而且結(jié)直腸癌在年輕患者中也越來越成為一種常見的惡性疾病。近日，來自科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員就揭示了在年輕患者中結(jié)直腸癌性增加的一種可能性原因，年輕患者和老年患者機(jī)體中往往存在很多相同的遺傳改變，而年輕患者機(jī)體中更容易出現(xiàn)基因改變，比如Wnt信號通路發(fā)生改變，這種信號通路可以驅(qū)動癌癥干細(xì)胞存活、生長及增殖。
研究者Christopher Lieu博士說道，和Wnt信號通路相關(guān)的基因在年輕結(jié)直腸癌患者中更易于發(fā)生頻繁突變，我們在研究中分析了4699份結(jié)直腸癌組織樣本的遺傳特性，隨后解析了50歲以上老年患者及50歲以下年輕患者機(jī)體樣本中的遺傳差異特性；盡管年輕和老年患者機(jī)體的癌癥組織共享著相同的遺傳改變，但年輕患者機(jī)體中的CTNNB1和FAM123B基因更易于發(fā)生改變，而這些基因在Wnt信號通路中扮演著重要角色。
【10】Cell Rep：細(xì)胞重編程重要信號分子—WNT蛋白
doi：10.1016/j.celrep.2014.10.049
近日，刊登在雜志Cell Reports上的一篇研究論文中，來自加利福尼亞大學(xué)的研究人員在對罕見遺傳病研究時發(fā)現(xiàn)了一種對細(xì)胞重編程非常關(guān)鍵的信號分子，該研究為開發(fā)基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)療法用來進(jìn)行組織損傷修復(fù)及癌癥治療帶來了新的思路和希望。
文章中，研究者Karl Willert及其同事利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipsC）為治療局灶性皮膚發(fā)育不全（FDH）開發(fā)了一種“培養(yǎng)皿”模型，F(xiàn)DH是一種PORCN基因突變引發(fā)的罕見疾病，該疾病的主要特點(diǎn)為皮膚畸形，比如皮膚條紋很薄或者有不同的形狀及可見的靜脈集群現(xiàn)象等。
文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入WNT蛋白時，就可以將FDH成纖維細(xì)胞或皮膚細(xì)胞成功地重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，WNT蛋白是一種保守的信號分子，其可以在胚胎發(fā)育期間調(diào)節(jié)細(xì)胞間的相互作用。Willert表示，WNT信號到處都是，每一個細(xì)胞都可以表達(dá)一種乃至多種WNT基因，而且每個細(xì)胞都能夠接收WNT信號。WNT信號對于某些生物的肢體再生及組織修復(fù)非常關(guān)鍵。（生物谷）
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