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1、伴隨診斷行業概況
隨著個性化醫療和治療時代的到來，伴隨診斷（companion diagnostics，CDx）日益為人們所關注。伴隨診斷是一種體外診斷技術，能夠提供有關患者針對特定治療藥物的治療反應的信息，有助于確定能夠從某一治療產品中獲益的患者群體，從而改善治療預后并降低保健開支。此外，伴隨診斷還有助于確定有可能針對治療藥物產生響應的患者群體。
在伴隨診斷之前，臨床治療以傳統治療為主，醫生一般根據患者癥狀、家族史以及實驗室數據，作出診斷并治療疾病。但傳統治療方案療效不佳，根據Frost & Sullivan的數據，腫瘤治療有效率僅有25%，老年癡呆治療有效率僅有30%，在患者層面體現的是致命疾病生存率低，慢性疾病控制效果不佳，給社會帶來較大的負擔。以乳腺癌為例，導致病因的有P53突變、BRCA1突變、Ras突變、Wnt突變、EGFR突變等，而臨床上不同基因突變對應的用藥存在很大區別，如果采取傳統不分型的化療療法，治療有效率將很低，副作用也很大。
圖1 傳統治療方式下的疾病治療有效率
資料來源：Frost & Sullivan
基因組、蛋白質組等技術和生物信息科學的快速進步為個體化醫學發展創造條件。個體化醫學通過對大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而找到疾病的根本原因和治療靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行分類，終實現對于疾病和特定患者進行個性化治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。從而實現了對傳統療法的超越，而上述個性化治療的基礎是伴隨診斷。伴隨診斷主要通過檢測人體內特異性蛋白或變異基因，結合藥物對在人體內的代謝特點或作用靶點，幫助醫生評估某種藥物對患者的功效和安全性，是個體化醫療的重要組成部分。
圖2 傳統療法與個性化治療的療效對比
資料來源：行業研究部
早的伴隨診斷出現在20世紀80年代，但初藥企對這種將市場嚴格細分的診斷心存疑慮，因為推出伴隨診斷就意味著某種藥品的使用病人將大幅減少。1998年，伴隨診斷在羅氏公司（Roche）生產的治療乳腺癌的Herceptin®（赫賽汀） (通用名：trastuzumab，曲妥珠單抗) 和諾華公司（Novartis）生產的治療白血病的Gleevec®（格列衛）(通用名：imatinib，伊馬替尼) 兩種藥的商業成功后，行業逐步發展起來，隨后帕尼單抗、埃羅替尼、西妥昔單抗等靶向用藥與伴隨診斷作為組合產品陸續上市，行業開始快速成長。截至2018年，FDA共批準伴隨診斷試劑41種。另據clinicaltrials.gov報道，目前大約有100種在臨床II，III，IV期的藥物附有診斷相關信息，未來隨著測序技術的發展，伴隨診斷產品有望進一步豐富。
圖3 伴隨診斷試劑發展歷史
資料來源：行業研究部
根據伴隨診斷的使用目的可將其分為三類：1）敏感試驗是通過對疾病易感基因的檢測明確患者對疾病的易感性，進而推薦使用預防藥物；2）藥物選擇是根據藥物不良反應的發生風險，測定患者對特定藥物/劑量的敏感性，如CYP2C9之于華法林；3）治療選擇是使用特定藥物前通過對基因的檢測明確可取得的療效，如HER2之于赫賽汀。伴隨診斷的應用將是患者、醫生、藥企、診斷企業、政府等多方共贏的局面，因此未來會得到進一步發展。
圖4 伴隨診斷使用符合各方利益
資料來源：公開資料整理
從技術角度分析，伴隨診斷可采用分子診斷、免疫組學、核磁共振等技術，其中分子診斷是伴隨診斷的核心技術。分子診斷主要分為四項主要技術，分別是聚合酶鏈式反應（PCR）、原位雜交（FISH）、基因芯片、基因測序，其中PCR技術應用成熟，占據分子診斷的主要市場，但是其缺點是通量較小、自動化程度較低。基因測序、基因芯片等新技術應用領域逐步拓寬：基因芯片快速方便，適合即時檢驗；基因測序技術通量高、讀長長、率高。
表1 分子診斷技術相關資料
資料來源：公開資料整理
腫瘤是目前伴隨診斷應用大的領域，腫瘤本身具有異質性和進化性等特征，因此同一種藥物對不同患者的療效可能*不同，以靶向藥物為例，通常其只作用于攜帶特定基因突變的腫瘤細胞，而對不攜帶特定基因突變的腫瘤患者，其療效甚至不如化療。因此需要對患者進行分型，從而制定個性化的治療方案。目前，主要通過伴隨診斷檢測生物標志物實現對患者進行分型。
生物標記物（biomarker）是隨著免疫學和分子生物學技術的發展而提出的一類與細胞生長增殖有關的標志物，可從分子水平探討發病機制，而且在準確、敏感地評價早期、低水平的損害方面有著*的優勢，可提供早期預警，很大程度上為臨床醫生提供了輔助診斷的依據。
表2 部分疾病與相關生物標志物的用藥影響
資料來源：千年基因
2、美國伴隨診斷行業發展情況
根據英國咨詢公司Visiongain的數據，2010年伴隨診斷市場規模為13億美元，預計在2011年到2021年以20%以上的年復合增長率（CAGR）增長，伴隨診斷占體外診斷*由2010年的2.9%增長至2021年的14.0%。美國伴隨診斷市場約占市場的25%-30%。
圖5 伴隨診斷市場發展預測
資料來源：Visiongain
從1998年到2018年的20年時間里，FDA已經批準了41項CDx產品，幫助68種靶向免疫治療藥物或治療方案找到可以獲益的人群，并且在法規中已經形成CDx指南規范體系。從獲批的CDx技術平臺來看，共有6種技術平臺在CDx中使用，以PCR技術（15項）和IHC（13項）技術為主，占到了批準產品的2/3以上。
圖6 FDA批準的腫瘤伴隨診斷產品平臺分布情況
資料來源：測序中國
Dako North America和Roche Molecular Systems分別是擁有多IHC產品和PCR產品的兩家公司，NGS技術以其高通量的特點在近兩年有非常突出的表現，尤其以Foundation Medicine公司的Foundation One CDx產品為代表，這是一種技術突破帶來的全新診斷模式的改變，具有劃時代的意義。
圖7 美國FDA批準上市的伴隨診斷試劑公司情況
資料來源：測序中國
此前腫瘤藥物治療主要是傳統化藥為主，但其毒副作用大，殺傷腫瘤細胞的同時也會殺傷正常細胞。近年來，腫瘤藥物升級為小分子靶向藥物或者單抗靶向藥物，靶向藥物因其選擇性作用于特定蛋白分子和核酸片段，治療效果明顯且引起副作用較少，日益受到人們的關注。
從市場銷售情況來看，抗腫瘤靶向藥物誕生了一批重磅產品。2015年抗腫瘤靶向藥物前五位分別為利妥昔單抗、貝伐單抗、曲妥珠單抗、伊馬替尼、狄諾塞麥，銷售額分別達70.45、66.84、65.38、46.58、27.17億美元。在*抗腫瘤靶向藥中，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和伊馬替尼等明星產品在內的11個的品種有對應的伴隨診斷試劑，占*品種數量的55%，顯示伴隨診斷試劑在靶向藥物領域滲透程度已經較高。
表3 靶向藥物配置伴隨診斷試劑的情況
資料來源：公開資料整理
注：伴隨診斷試劑以FDA披露為口徑
3、中國伴隨診斷行業發展情況
根據英國咨詢公司Visiongain的數據，國內2010年伴隨診斷市場規模為0.49億美元，預計2010-2021年的復合年增長率為28.0%，增速高于水平。國內伴隨診斷產品占伴隨診斷產品的*占比將由2010年的3.8%增至2021年的6.5%。
圖8 國內伴隨診斷市場發展預測
資料來源：Visiongain
目前中國腫瘤相關的基因變異檢測使用IVD的注冊審批管理方法，截止到目前為止國家藥品監督管理局已經批準了138項國產腫瘤基因檢測IVD產品、以及19項進口腫瘤基因檢測IVD產品。其中PCR是主流技術平臺。
圖9 國內伴隨診斷技術平臺情況
資料來源：測序中國
從公司方面看，產品有明顯的集中特征，以艾德、金菩嘉、雅康博、鑫諾美迪、友芝這五家公司獲批產品多，所擁有的產品數量占到全部同類產品的一半左右。值得注意的是，由廣州燃石醫學檢驗所有限公司申請的“人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突變聯合檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）”于2018年7月獲得準產批件，該產品將成為*先獲得CFDA批準的NGS腫瘤多基因檢測試劑盒。
圖10 國內主要伴隨診斷試劑公司
資料來源：測序中國
從當前看，二代測序技術的出現為腫瘤的易感基因檢測、伴隨診斷、個性化用藥等提供了更佳的技術支撐和選擇，尤其是基于NGS的癌癥panel檢測使得該領域檢測可以更加快速和低廉，達到了同時檢測若干個基因和突變位點的目的。未來隨著基因測序成本的進一步下降，一次性檢測大量基因的費用將遠遠低于多次檢測少數基因費用的總和。目前Illumina和Life Tech兩大*均已經利用自身的NGS平臺推出了癌癥panel檢測，其中Illumina的TruSeqAmplicon Cancer Panel可以檢測48個基因、Life Tech的Ion AmpliSeqPanels可以檢測50個基因，國內的華大基因也推出了基于NGS的TumorCare Cancer Panel，該檢測基于NimbleGen探針雜交捕獲測序技術，包含1053個腫瘤相關基因，其中176個基因是有明確用藥解讀的基因，255個基因是在COSMIC數據庫中反復出現的基因，622個基因是在癌癥重要通路中出現的基因。
總結
整體看，未來隨著分子生物學的發展，我們對腫瘤機制及生物標志物的理解會更加深入，腫瘤分型將更加細化，因此伴隨診斷行業會有較好的機遇。而NGS測序技術會進一步推動伴隨診斷行業的發展。國內伴隨診斷行業前景更加樂觀，因為從用藥結構看，國內靶向類藥物尚未大規模普及，近期不少靶向藥物納入了國家醫保談判目錄，靶向藥物價格下降且納入醫保后，預計會有明顯的放量過程，會帶來伴隨診斷試劑產品使用量的明顯提升。在新技術應用方面，國內NGS試劑也開始獲批，正在快速追趕公司。（轉化醫學網）
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