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在每一個領域，在每個時代，都會有不同的人物推動著技術的發展，從而造就了人類的歷史。
無論是時勢造英雄還是英雄造時勢，技術的誕生總會伴隨著人物的崛起。在此之前，我們介紹了腫瘤治療手段的革命史。
而當我們推開第四扇門進入到生物治療領域時，我們終于看到了真正可以攻克癌癥的希望——免疫治療。
在免疫治療之前，我們都是利用外力來殺死癌細胞，包括手術、放化療，但是很不幸的是，這些外力在殺死癌細胞的同時也會殺死正常的細胞，并且有著強大的副作用。對于癌癥藥物研發，有這么一句話：殺死癌細胞很簡單，但是殺死癌細胞的同時，不殺死人類，很難。
于是當外力無法真正攻克腫瘤的時候，我們次將目光投到了人體的免疫系統中來，由此，癌癥治療的理念開始了一個重大的轉變：通過恢復或激活人體自身的免疫系統的功能來殺死癌細胞。而在這里，我們就不得不提到那些在免疫治療領域叱咤風云的人物。
在近的20年里，免疫治療的發展只能用飛速二字形容，在這個過程中，誕生了多種治療癌癥的免疫療法，主要來說可以分為以下 3 類：
目前來看，免疫治療的幾個方向都取得了不錯的成績。而在本篇中，我們就來著重為大家講解過繼性細胞免疫治療的發展歷史（把人體內的細胞取出來通過體外擴增培養再回輸就是“過繼”二字的含義）。而在這一段風起云涌的歷史中，就讓我們跟隨其中的“*”一探過繼性細胞免疫治療進展。
過繼性細胞療法的*：Steven A. Rosenberg
其實早在19世紀末，利用免疫療法來進行治療的方式就已經出現，但是由于治療效果低下，副作用巨大，幾乎一點響聲都沒有，就淹沒在了歷史的潮流中。
直到1955年，Miichison NA首先在小鼠模型上評估了過繼性免疫治療的作用，才讓人真正意識到過繼性免疫治療的價值。但是這一發現雖然是發現了，但是在人體中到底如何應用呢？畢竟人和小鼠的差距可不單單只是體型上的差距（目前在實驗中100%殺死小鼠體內的癌細胞并不是很困難的事情，難的是如何在人體中取得相同的治療效果）。
由此，開創了過繼性免疫治療的Rosenberg登上了歷史舞臺。
Steven A. Rosenberg
早在20世紀80年代初，Rosenberg帶領的研究小組就在小鼠模型中發現其脾淋巴細胞經過T細胞生長因子刺激后可以產生很強的腫瘤殺傷作用，而這個被淋巴細胞激活的具有很強殺傷力的T細胞，被命名為LAK細胞。（后來的LAK細胞療法就基于此）
照例，先來一波小鼠實驗。1984年，Rosenberg研究組將LAK細胞和IL-2（T細胞生長因子）聯合使用回輸到黑色素瘤肺轉移小鼠體內，實驗數據顯示：肺轉移明顯縮小，并且小鼠存活率大大提高。對于這么好的效果，FDA在1984年11月份批準Rosenberg進行臨床實驗。這對于腫瘤治療的意義不亞于個he武器的誕生。
而在此后，1988年臨床試驗數據公布：214名患者，16例腫瘤轉移灶*消退，26名患者腫瘤縮小50%以上，并且其在轉移性腎細胞癌、黑色素瘤、結腸癌和非霍奇金淋巴瘤的治療效果更為顯著。
單單憑借這一項，Rosenberg的成就就無人撼動。然而在此之后，Rosenberg又進一步開發了腫瘤浸潤的淋巴細胞（TILs）過繼免疫治療。在LAK細胞免疫治療中，我們需要將刺激T細胞增殖的生長因子一起回輸到患者體內，但是在TILs過繼免疫治療中，就不需要這么麻煩。
在腫瘤的周圍，有一些淋巴細胞總是圍繞著腫瘤存在，因此他們被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes），也就是TILs。他們其中有一部分就可以識別腫瘤細胞，因此，Rosenberg就將這一部分的淋巴細胞拿出來擴增再回輸近體內進行治療，殺傷效果更好，也更。
腫瘤浸潤淋巴細胞
然而如何尋找到的已經識別腫瘤的TILs可以說是很艱難的一件事情，那個時候的基因檢測技術依舊是天價。而且從原理上來說：要是腫瘤的免疫原性很低，并不能夠激活T細胞，那么這個療法的效果就會大打折扣。
然而無可否認的是：LAK細胞療法和TILs細胞療法讓我們看到了細胞免疫在腫瘤治療的強大作用，與此同時，Rosenberg也和過繼性細胞免疫療法一樣，成為了腫瘤免疫治療歷史中的里程碑式的人物。
但是，在這里，我們依舊只是看到了一線曙光，免疫治療到底如何才能更好的殺死腫瘤細胞呢？如果原始的效應T細胞無法有效的獲取，那么我們如何提高療效呢？
基因編輯應用于細胞免疫治療：Clay
在Rosenberg開辟出功績的同時，另一項成就也在同步進行。1986年，通過對T細胞受體進行基因編輯的概念也同時提了出來；而到了1989年，嵌合型抗原受體修飾的T細胞的概念也誕生。
我們在細胞免疫治療的過程中，總是在不斷地改進治療的方案。當我們發現細胞免疫自體識別腫瘤無法帶來足夠的療效的時候，我們開始將目光轉移到了基因編輯技術上面。
既然T細胞無法識別腫瘤而不能殺死腫瘤的時候，我們主動地把信息給到T細胞行不行？
在這個過程中，Dembic在小鼠中發現了可以讓T細胞識別的區域——MHC（可以識別MHC的受體也就是T細胞受體，被稱為TCR）。而針對這個，在1999年，Clay研究組利用黑色素瘤相關抗原研發出了TCR-T技術并在患者的臨床研究中取得了不錯的治療效果。
但是，這也引發了另一個問題：在腫瘤的發生發展過程中，為了避免自身被殺死，可能會丟掉自身的MHC，那么TCR-T的療效就將大大縮水。
然而不得不說的是，利用基因編程技術來改造T細胞給研究人員提供了一個廣闊的思路。那么，在TCR-T效果不佳的時候，我們可不可以繞過MHC遞呈的步驟，直接使T細胞接觸到腫瘤細胞的信息，并殺死癌細胞呢？
CAR-T的*：Zelig Eshhar
在20世紀80年代，很多研究人員都在從事TCR-T技術研究，Eshhar開始同樣將目標鎖定在MHC的身上。但是很快的，Eshhar就發現MHC確實不是一條很好走的道路，并且走通了效果也不見得很好。于是Eshhar便開始琢磨起了新的方法：我們可不可以直接讓T細胞識別腫瘤細胞呢？
Zelig Eshhar
在這個思路的引導下，1989年，Eshhar在《PNAS》上面發表了關于CAR-T治療的研究。
當我們發現了腫瘤相關抗原之后，我們可以特定的給T細胞安裝可以識別該抗原的抗體，這樣子T細胞就可以直接的找到腫瘤細胞并將其殺死。同時Eshhar也構建了代的CAR-T細胞。
相較于TCR-T細胞治療而言，CAR-T的發展前景顯然更大。更關鍵的是：只要我們找到腫瘤的特異性抗原，我們*可以利用基因編輯技術制造我們想要的可以特異性識別腫瘤的T細胞。這就相當于給了我們的積木，根據不同的腫瘤搭建不同的CAR-T細胞，來實現定點殺傷。
所以說CAR-T細胞發展到這個階段，已經完成了相應的技術儲備，于是大量的資金和科研人員開始投入這一領域。但是相對的，代CAR-T技術的設計上有著很多的漏洞，在此后的時間里，研究人員開始不斷地完善CAR-T細胞治療技術，由此誕生了二代CAR-T技術和三代CAR-T技術，但是隨著不同的CAR越來越多，人們開始不再根據更迭的代數來命名，通常都是直接看CAR-T的療效。
CAR-T治療過程
在這個階段涌現出了很多杰出的研究人員，而當資金和技術開始快速流入CAR-T領域的時候，誰先制造出療效更好、副作用更低的CAR-T治療技術，毫無疑問將會吃到個螃蟹。
款上市CAR-T的：Carl H. June
在2017年之后，相信細胞治療領域，沒有人會不記得這個名字：Carl H. June。
Carl H. June
因為在2017年，發生了腫瘤免疫治療的一件大事：shou個CAR-T產品獲FDA批準進入臨床。這款針對CD-19靶點的CAR-T產品，就出自June之手。而2017年，也由此有了另外一個名字：CAR-T元年。
款獲批上市的CAR-T產品
一個領域必須完成了足夠的技術儲備才能誕生出來有實際臨床意義的產品，對于過繼性細胞免疫治療同樣如此。
而更關鍵的是：人類在免疫治療中，看到了治愈癌癥的希望，并且這種療法有望針對個人開發出相應的治療產品，而非像以往一樣普遍使用相同的藥物，而定制化的藥物就意味著更的療效和更低的副作用（目前仍然需要不斷地進步）。這不僅意味著人類健康可以得到更好的保證，同時也意味著巨大的市場。
2017年8月的后一天，FDA批準了人類歷*shou個CAR-T產品。雖然在此之前就紛紛預測CAR-T產品可能獲批，但是當這一天真正來臨的時候，腫瘤治療領域還是掀起了一股驚天熱潮——而作為這款CAR-T產品的di造者，Carl H. June瞬間就成為了CAR-T治療的代言人。
而在此后不久，又一款CAR-T產品獲批?？梢哉f：CAR-T細胞治療是免疫治療新領域，這個領域的發展結果，將很大程度決定未來腫瘤治療的方向。
通過將人體自身的免疫細胞抽取出來，然后通過體外培養、擴增再回輸到體內的過繼性免疫療法，經過了初的LAK、TIL細胞療法，期間CIK細胞療法也曾火熱一時，其后再發展到TCR-T技術，再到如今的CAR-T細胞治療技術，我們在克服腫瘤免疫治療的道路上一路前行。
通過刺激使得淋巴細胞擴增來殺死癌細胞（LAK），到直接尋找收到刺激的淋巴細胞（TILs），再到制造可以識別腫瘤信息的T細胞（TCR-T），再到后可以直接結合并殺死腫瘤細胞（CAR-T），過繼性免疫細胞治療在不斷地進展不斷突破治療效果的界限，由此為癌癥患者帶來更大的受益和生存期。
同樣的，作為免疫治療的另一大支柱，PD-1抑制劑的發展道路相對過繼性細胞免疫治療的道路順暢的多。在下一版塊的文章中，我們將為大家帶來風云人物看免疫治療（二）——進擊的PD-1抑制劑。
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