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前言
癌癥疫苗是近年來(lái)興起的一種全新的免疫療法。癌癥疫苗，是通過(guò)利用腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原，來(lái)喚醒人體針對(duì)癌癥的免疫系統(tǒng)。美國(guó)食品及藥品管理局(FDA)一個(gè)顧問(wèn)委員會(huì)全票通過(guò)了允許默沙東公司(Merck)宮頸癌疫苗上市的建議，這意味著人類(lèi)抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)即將進(jìn)入一個(gè)劃時(shí)代的新階段。
那么宮頸癌疫苗到底是不是癌癥疫苗呢？宮頸癌疫苗，又稱(chēng)為HPV疫苗，是一種預(yù)防宮頸癌發(fā)病的疫苗。宮頸癌主要由感染人乳頭瘤病毒（HPV）引起，該疫苗通過(guò)預(yù)防HPV病毒感染，進(jìn)而有效預(yù)防了宮頸癌的發(fā)病，可防止人體感染疫苗所涵蓋的人乳頭狀瘤病毒亞型變異。研究發(fā)現(xiàn)99.7%的宮頸癌都是因感染HPV造成的，HPV也可以引發(fā)其他相對(duì)少見(jiàn)的癌癥，如喉癌、肺癌和肛門(mén)癌等。HPV的主要途徑是性或皮膚與皮膚接觸傳播。
現(xiàn)有宮頸癌疫苗種類(lèi)：
HPV 2價(jià)疫苗
2016年07月12日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)葛蘭素史克（GSK）公司的預(yù)防用生物制品 — 人乳頭瘤病毒吸附疫苗的進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)。該產(chǎn)品系采用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)分別表達(dá)重組HPV16和18型的L1病毒樣顆粒，經(jīng)純化，添加MPL和氫氧化鋁佐劑等制備的雙價(jià)疫苗。該疫苗是申請(qǐng)?jiān)谖覈?guó)上市的新疫苗，研究數(shù)據(jù)表明在國(guó)內(nèi)目標(biāo)人群中應(yīng)用的安全性和有效性與國(guó)外具有一致性。 [2]
已有資料顯示，HPV16和18型感染率zui高，導(dǎo)致了70%的宮頸癌、80%的肛門(mén)癌、60%的yin道腫瘤和40%的外陰癌。 [1]
HPV 4價(jià)疫苗
默沙東公司研發(fā)出*個(gè)HPV4價(jià)疫苗“佳達(dá)修®”（Gardasil®），并通過(guò)優(yōu)先審批在美國(guó)上市。這款四價(jià)疫苗防治HPV16、18、6、11型病毒，可預(yù)防四種人乳頭瘤病毒(HPV 6, 11, 16, 18)所導(dǎo)致的疾病。 [3]
HPV 9價(jià)疫苗
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2014年12月10日在其宣布：默沙東（在美國(guó)和加拿大稱(chēng)為默克）研發(fā)的GARDASIL 9（佳達(dá)修，九價(jià)重組人乳頭狀瘤病毒疫苗）獲批。這款9價(jià)疫苗可以防治6、11、16、18、31、33、45、52和58型病毒。
由以上信息可知：宮頸癌疫苗只是針對(duì)HPV病毒的傳播的一種抵抗病毒疫苗。而并不是針對(duì)癌細(xì)胞的疫苗，頂多只能稱(chēng)得上是癌癥相關(guān)疫苗。
有些癌癥疫苗沒(méi)有獲得類(lèi)似FDA的批準(zhǔn)，但依靠患者的口碑相傳已經(jīng)存在市場(chǎng)上長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，例如日本的蓮見(jiàn)疫苗（Hasumi Vaccine）。那么蓮見(jiàn)疫苗是不是癌癥疫苗呢？
蓮見(jiàn)疫苗（Hasumi Vaccine），根據(jù)抗原來(lái)源分為普通疫苗和自家疫苗。根據(jù)作用可分為癌癥預(yù)防型和癌癥治療型。由日本蓮見(jiàn)喜一郎醫(yī)師于1948年研發(fā)而成，并歷經(jīng)數(shù)十年發(fā)展。期間，喜一郎醫(yī)師的兒子蓮見(jiàn)賢一郎多次研發(fā)升級(jí)，目前應(yīng)用的HITV疫苗是2005年通過(guò)臨床正式投入市場(chǎng)。在日本，每年約有15,000名癌癥病人接受此項(xiàng)治療。
蓮見(jiàn)疫苗包含一份抗原及一份免疫促進(jìn)劑，抗原是由各種不同的腫瘤中萃取，再分離成多糖體及糖蛋白體；而免疫促進(jìn)劑則是由小牛脾臟萃取，含有不飽和脂肪酸及其他物質(zhì)。蓮見(jiàn)賢一郎表示，該疫苗并非直接殺死癌細(xì)胞，而是極大的提高了人體免疫活性即提高樹(shù)狀細(xì)胞等處理抗原的能力，進(jìn)而誘導(dǎo)出對(duì)應(yīng)的淋巴球細(xì)胞消滅攻擊癌細(xì)胞，達(dá)到防范癌癥復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的作用。
*，癌癥的一大特點(diǎn)，便是遺傳變異的大量積累。隨著突變一個(gè)接一個(gè)的出現(xiàn)，人體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癌癥特異性的新抗原表位，它們也是癌癥疫苗的理想靶點(diǎn)。隨著基因組學(xué)、數(shù)據(jù)科學(xué)、以及癌癥免疫療法的進(jìn)步，現(xiàn)在我們已經(jīng)能快速地在基因組里尋找到突變，并合理地選擇出適用于疫苗開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)，按需生產(chǎn)出針對(duì)特定患者的個(gè)體化疫苗。在人體中的臨床試驗(yàn)也表明，此類(lèi)癌癥疫苗安全有效，能針對(duì)個(gè)體腫瘤突變產(chǎn)生免疫應(yīng)答。
由此可見(jiàn)蓮見(jiàn)疫苗是典型的癌癥疫苗。
日前發(fā)表在《Science Translational Medicine》上的一項(xiàng)研究表明，個(gè)體化疫苗已讓一名晚期卵巢癌5年無(wú)癌，也讓我們看到了這類(lèi)全新療法的無(wú)限潛力。zui近適逢《科學(xué)》雜志推出癌癥免疫療法特刊，以回顧不同領(lǐng)域所取得的成就。本文對(duì)癌癥疫苗近幾年的發(fā)展進(jìn)行了梳理。
癌癥疫苗的研發(fā)簡(jiǎn)史
早在100多年前，人們就意識(shí)到體細(xì)胞的突變可以帶來(lái)新的免疫原性——基因突變會(huì)影響蛋白序列，蛋白序列的改變則會(huì)帶來(lái)新的抗原表位。盡管出現(xiàn)在人體內(nèi)部，免疫系統(tǒng)依舊會(huì)把這些新表位視為“異鄉(xiāng)人”，對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊。這一理念簡(jiǎn)單易懂，但癌癥疫苗一直沒(méi)有得到有效的開(kāi)發(fā)。背后的原因，則是因?yàn)槲覀儾恢廊绾稳グ邢蛱囟ǖ陌┌Y及其抗原。
半個(gè)多世紀(jì)后，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，我們從機(jī)理上對(duì)癌癥疫苗的理解又有了加深。1950年代，人們發(fā)現(xiàn)小鼠對(duì)同一類(lèi)型的癌癥細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生免疫力，適應(yīng)性腫瘤免疫力的概念也隨之提出；1970年代，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤里獲取的T細(xì)胞能有效地識(shí)別腫瘤細(xì)胞系；1980年代，分子克隆技術(shù)的引入讓我們對(duì)腫瘤抗原的了解獲得了進(jìn)一步的提高。
雖然在過(guò)去的幾十年里，關(guān)于癌癥疫苗的科學(xué)有著飛速發(fā)展，但科研人員們卻面臨著一大瓶頸——許多突變往往具有“患者特異性”。也就是說(shuō)，在一名患者身上出現(xiàn)的大量突變，可能壓根不在另一名患者身上重現(xiàn)。為此，過(guò)去的癌癥疫苗往往針對(duì)“共通”的突變進(jìn)行研發(fā)，但效果不如人意。
臨床前研究與臨床轉(zhuǎn)化
隨著新一代測(cè)序（NGS）等技術(shù)的普及，了解患者的特異性突變已經(jīng)不再是個(gè)難題。然而初步研究卻發(fā)現(xiàn)，大約只有1%左右的突變會(huì)帶來(lái)自發(fā)的免疫反應(yīng)。如果這一比例具有代表性，那對(duì)于癌癥疫苗的開(kāi)發(fā)而言并不算什么好消息。
幸運(yùn)的是，進(jìn)一步的研究表明，實(shí)際上能引起免疫應(yīng)答的突變比例要高得多，大部分新表位都能被CD4+ 輔助性T細(xì)胞所識(shí)別。在小鼠模型中，針對(duì)這些新表位開(kāi)發(fā)出的疫苗能有效控制小鼠的晚期腫瘤。
▲個(gè)體化癌癥疫苗的開(kāi)發(fā)（圖片來(lái)源：K. SUTLIFF/SCIENCE）
但從小鼠到人類(lèi)的轉(zhuǎn)化并不是一項(xiàng)簡(jiǎn)單的工作。為了在人體內(nèi)復(fù)制成功，我們需要經(jīng)歷鑒別突變、預(yù)測(cè)表位、設(shè)計(jì)疫苗、并生產(chǎn)疫苗這一系列復(fù)雜的工作。在3項(xiàng)治療惡性黑色素瘤的早期臨床試驗(yàn)中，癌癥疫苗在人體內(nèi)的可行性得到了驗(yàn)證。無(wú)論是使用代表腫瘤突變的多肽，還是編碼腫瘤突變的RNA，這些疫苗均取得了可喜的進(jìn)展，總體免疫原性率達(dá)60%。而接受疫苗的每名患者，也都對(duì)其腫瘤突變產(chǎn)生了強(qiáng)有力的T細(xì)胞反應(yīng)。
總體來(lái)看，這些小型的早期臨床試驗(yàn)證明了癌癥疫苗的潛力，也為進(jìn)一步的研發(fā)指明了方向。
新抗原表位的預(yù)測(cè)與選擇
個(gè)體化癌癥疫苗的關(guān)鍵之一，在于地找到腫瘤的“突變組”（mutanome），并由此選擇能帶來(lái)*免疫反應(yīng)的那些突變。要做到這一點(diǎn)，首先我們需要發(fā)現(xiàn)腫瘤患者中的突變。目前，我們常用的手段是利用NGS技術(shù)，比較腫瘤樣本與健康組織外顯子組中的異同。但這樣的做法可能有幾個(gè)局限，其一是這些腫瘤樣本往往來(lái)自患者的活檢，而活檢獲得的小塊腫瘤可能不具有代表性；其二是目前的分析算法僅能確保單核苷酸變異（SNV）和插入/刪除突變（indels）的準(zhǔn)確性，但還無(wú)法準(zhǔn)確體現(xiàn)出表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后修飾等環(huán)節(jié)為癌癥新表位帶來(lái)的影響。
▲新抗原在癌癥免疫中的作用（圖片來(lái)源：K. SUTLIFF/SCIENCE）
找到腫瘤突變后，我們還需要從中做出選擇，挑選出開(kāi)發(fā)成疫苗的突變類(lèi)型。限于成本與技術(shù)，我們無(wú)法將所有的突變都置入產(chǎn)品之中，而我們也知道，只有部分突變序列足以讓效應(yīng)T細(xì)胞做出回應(yīng)。因此，如何在這些限制之下，挑選出有免疫原性的突變，就成了癌癥疫苗開(kāi)發(fā)的一大關(guān)鍵。
目前，我們對(duì)于如何挑選這些突變用于后續(xù)開(kāi)發(fā)，還沒(méi)有一個(gè)放之四海皆準(zhǔn)的共識(shí)。但研究人員們已經(jīng)總結(jié)出來(lái)了幾個(gè)行之有效的原則，譬如突變基因在腫瘤里的表達(dá)量，抑或是突變產(chǎn)生“可呈遞”表位的能力。此外，經(jīng)驗(yàn)還告訴我們，如果特定的突變?cè)诋愘|(zhì)性腫瘤的多個(gè)克隆里都普遍具有表達(dá)，那么該突變“成疫苗”的潛力可能也更高。
個(gè)體化疫苗的制造與臨床應(yīng)用
在臨床應(yīng)用上，個(gè)體化疫苗所遇到zui大的挑戰(zhàn)之一，便是如何快速地制造這些疫苗，并及時(shí)地送到每一名患者身邊。目前來(lái)看，個(gè)體化癌癥疫苗的種類(lèi)繁多，類(lèi)型包括長(zhǎng)多肽、RNA、DNA質(zhì)粒、病毒載體、改造細(xì)菌、以及載有抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞。根據(jù)類(lèi)型不同，癌癥疫苗的制造周期也有所區(qū)別。從臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)看，無(wú)論是采取多肽還是RNA類(lèi)型，從發(fā)現(xiàn)突變到疫苗開(kāi)發(fā)，再到疫苗施用，這一過(guò)程需要3-4個(gè)月的時(shí)間。因此患者在等待時(shí)，不得不先接受其他療法的治療。將來(lái)，研究人員期望將這一時(shí)間縮短到一個(gè)月。
▲不同類(lèi)型的癌癥疫苗（圖片來(lái)源：《科學(xué)》）
個(gè)體化疫苗在臨床應(yīng)用上的另一個(gè)挑戰(zhàn)是確定*的治療策略。對(duì)于那些免疫系統(tǒng)尚未得到抑制的患者，癌癥疫苗有望發(fā)揮奇效。而對(duì)于腫瘤具有大量突變的患者，我們或許就應(yīng)考慮癌癥疫苗+免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合。這是因?yàn)榘┌Y疫苗可以將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，上調(diào)PD-L1在腫瘤微環(huán)境里的水平，抗PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也因此有了用武之地。目前，新抗原表位疫苗與PD-1/PD-L1、CTLA4、LAG-3、TIM-3、以及TGF- β的組合也正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。
個(gè)體化免疫療法的未來(lái)
在《科學(xué)》雜志的這篇綜述中，作者Ugur Sahin博士與Özlem Türeci博士指出在目前的語(yǔ)境下，“個(gè)體化治療”往往是“患者分層”的同義詞。根據(jù)患者的生物標(biāo)志物進(jìn)行分組并展開(kāi)特定的治療固然是一大進(jìn)步，也取得了良好的效果，但從狹義上看，這種治療理念還沒(méi)有做到真正的“個(gè)體化”。而且我們也不能忘記，許多癌癥患者并沒(méi)有可用來(lái)分組的生物標(biāo)志物，他們同樣需要行之有效的療法。在這一點(diǎn)上，癌癥疫苗可能帶來(lái)突破。
▲癌癥疫苗代表了一類(lèi)潛力的個(gè)體化療法（圖片來(lái)源：K. SUTLIFF/SCIENCE）
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