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基因療法的出現改變了傳統的治療方式，使得很多嚴重疾病有了治愈的希望。據再生醫學聯盟（ARM）的數據、美國NIH臨床試驗登記注冊以及各公司公告稱，截至2018年*季度25個基因治療候選藥物“即將來臨”，它們已經達到III期和/或注冊試驗。
近日，行業媒體GEN統計了基因治療發展的程度。據Informa Pharma Inligence的Trialtrove數據庫記錄，目前有729種基因療法，其中近三分之二（461種）為臨床前研究。這些療法已經在1855項臨床試驗中進行了評估，大部分為早期階段。
基因治療扎堆zui多的治療領域是腫瘤學，1855項試驗里有1254項（三分之二）;其次是心血管疾病，214項試驗（11.5％）；之后是傳染性疾病（6.5％）。
Informa Pharma Inligence估計，未來基因療法的發展在2個方面會有所增加。*，臨床試驗會增加。部分原因是由于FDA通過《21世紀治愈法案》，正加緊推進再生醫學先進療法(regenerative medicine advanced therapies,RMAT)的研發和上市。第二，基因療法的數量會增加。據ARM統計，數量已經從2014年的69個增長到今天的255個。以下為25個“大有前途”的基因治療候選藥物名單：
1.Axalimogene filolisbac（ADXS11-001）和ADXS-DUAL
公司：Advaxis
適應癥：轉移性宮頸癌
機制：治療實體腫瘤減毒李斯特菌的靶向免疫療法。DXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。
更新：Advaxis正在評估axalimogene filolisbac與Bristol-Myers Squibb的Opdivo®（nivolumab）和AstraZeneca的Imfinzi®（durvalumab）聯合使用。3月，Advaxis公司承認在一名患者于2月份死亡后，FDA暫停了axalimogene filolisbac / Imfinzi的I / II期研究。
2.AMG0101（AMG0103）
公司：AnGes，Shionogi（皮膚病許可證），MEDRx和Alfresa Pharma
適應癥：特應性皮炎[日本]；慢性椎間盤源性下腰痛（DLBP）[美國]
機制：NF-kB Decoy寡核苷酸是NF-kB的一種特異性抑制劑，作用于機體免疫炎癥反應的基因簇。通過軟膏治療特應性皮炎，以及通過注射治療椎間盤源性低腰痛。
更新：截至4月，AnGes表示，特應性皮炎III期臨床以失敗告終。
3.AMT-061
公司：uniQure
適應癥：血友病B
機制：AMT-061由AAV5載體與FIX-Padua變體聯合組成
更新：II期研究尚未招募患者。uniQure曾宣布計劃在2017年10月19日將AMT-061推進到一項關鍵性研究中。
4.AVXS-101
公司：AveXis（被諾華收購）
適應癥：脊髓性肌萎縮癥（SMA）
機制：使用腺相關病毒（AAV9）載體技術將人SMN基因的功能性拷貝遞送至患者自身細胞的細胞核中。該基因旨在補充細胞的SMN蛋白質的產量，從而將產量提高到足夠的水平。
更新：近日，AveXis表示，3期SPRINT試驗中已經為*參試患者完成了給藥，STR1VE試驗的初步結果，顯示所有6名患者反映良好。此外，SMA 1型AVXS -101*階段試驗的24個月隨訪數據顯示，所有15名患者均存活且無需*通氣。
5.CG0070
公司：Cold Genesys
適應癥：非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）、肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）
機制：溶瘤病毒可以直接靶向癌細胞，通過雙重機制殺死腫瘤細胞，首先在細胞內增殖以干擾腫瘤細胞生長途徑，然后表達基因GM-CSF，使體內的樹突狀細胞和T細胞加入戰斗。
更新：去年，Cold Genesys報告了BOND2的一線結果，其中6個月的*響應率為46.7％。
6.E10A
公司：廣州達博生物制品有限公司
適應癥：頭頸部鱗狀細胞癌
機制：E10A使用內皮抑素基因來抑制血管生成，阻斷腫瘤的營養供應，從而使腫瘤縮小。該基因被整合到注射到腫瘤中的腺病毒載體中。載體感染腫瘤細胞，將內皮抑素基因遞送到細胞內。
更新：NCT02630264狀態未知。
7.Generx®（Ad5FGF-4）
公司：Angionetics，華邦生命科學，Gene Biotherapeutics（原Taxus Cardium制藥集團）
適應癥：治療因深度冠狀動脈疾病導致的心肌缺血的微血管供血不足和癥狀性慢性心絞痛患者
機制：Generx由人類成纖維細胞生長因子-4（FGF-4）基因、CMV啟動子序列和信號肽組成，封裝在人血清型5腺病毒中。Generx是通過Angionetic優化的心臟導管技術輸送到心臟，通過柯薩奇腺病毒受體與心臟細胞結合，并用FGF-4基因轉染細胞。
更新：截止到1月，NCT02928094尚未招募患者。
8.GSK2696274
公司：葛蘭素史克（GSK）和Ospedale（醫院）San Raffaele-ethon基因治療研究所（OSR-TIGET）
適應癥：異染性腦白質營養不良（MLD）
機制：用自體分化34+ (CD34+)細胞轉導含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)互補脫氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒載體。
更新：4月，GSK宣布將其罕見疾病基因治療組合轉讓給Orchard Therapeutics，以換取收購方的19.9％股權、未公開的里程碑付款、特許權使用費以及Orchard董事會席位。該產品組合包括GSK269274，另一種臨床候選藥物GSK269275以及歐洲批準的基因療法Strimvelis™。
9.GSK296275
公司：葛蘭素史克（GSK）和Ospedale（醫院）San Raffaele-ethon基因治療研究所（OSR-TIGET）
適應癥：Wiskott Aldrich綜合征（WAS）
機制：從骨髓中或外周血中提取的自體造血干細胞進行基因改良，并以慢病毒載體進行轉導。
更新：4月，GSK表示宣布將其罕見疾病基因治療組合轉讓給Orchard Therapeutics，以換取收購方的19.9％股權、未公開的里程碑付款、特許權使用費以及Orchard董事會席位。該產品組合包括GSK269275，GSK269274和歐洲批準的基因療法Strimvelis™。
10.GS010
公司：GenSight Biologics
適應癥：由ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經病變（LHON）
機制：AAV2介導ND4基因
更新：近日，GenSight表示臨床3期試驗REVERSE未能達到其主要終點。
11.Lenti-D
公司：藍鳥生物
適應癥：腦部腎上腺腦白質營養不良（CALD）
機制：將患者自身的干細胞移植到含有功能性拷貝的ABCD1基因中，該基因旨在產生功能性腎上腺腦白質營養不良蛋白（ALDP）。
更新：藍鳥生物表示，2019年公司計劃向歐洲提交批準Lenti-D的申請。該公司公布的Starbeam研究中期數據。研究顯示，截至2017年4月25日，在Lenti-D注入的17例患者中有15例（88％）在24個月后仍然存活并且沒有出現重大功能障礙。
12.LentiGlobin™（BB305）
公司：藍鳥生物
適應癥：輸血依賴性β地中海貧血（TDT，也稱為β地中海貧血），嚴重鐮狀細胞病。
機制：將功能性人β-珠蛋白基因體外插入患者自身的造血干細胞，然后進行自體干細胞移植。
更新：4月，藍鳥生物在《新英格蘭醫學雜志》發布了LentiGlobin的I / II期臨床中期數據，大多數研究的22名患者在兩年后仍然不需要輸血。藍鳥生物表示計劃在2018年下半年向歐洲申請LentiGlobin治療TDT和非β0/β0基因型的批準。
13.LYS-SAF302
公司：Lysogene
適應癥：粘多糖病IIIA（MPS IIIA），也被稱為Sanfilippo A型綜合征
機制：AAVrh10病毒含有通過注射直接施用于腦的N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）基因的健康副本，旨在刺激分解硫酸乙酰肝素的酶的產生，從而減緩或阻止疾病進展。
更新：Lysogene表示，計劃在2018年下半年啟動LYS-SAF302的關鍵II / III期試驗。
14.Nadofaragene firadenovec / Sny3（rAd-IFN / Syn3，Instiladrin®）
公司：FKD，Ferring制藥公司
適應癥：芽孢桿菌（卡介苗）-不良或復發的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）
機制：用腺病毒載體將干擾素α-2b（IFNα2b）基因遞送至膀胱，從而刺激膀胱產生干擾素α-2b，并產生增強的抗腫瘤活性。
更新：5月3日，Ferring 制藥公司收購了FKD的Nadofaragene firadenovec / Syn3商業化權利。
15.Nexagon
公司：OcuNexus Therapeutics
適應癥：對當前標準護理治療無反應的持續性上皮缺陷
機制：天然未修飾的寡核苷酸（30-mer），下調了主要細胞縫隙連接蛋白Connexin43（Cx43）的表達。 Nexagon是在置于接觸透鏡或羊膜下的熱凝膠中形成的，以確保與角膜/結膜表面接觸，以便有足夠的時間將活性藥物送入細胞。
更新：根據該公司去年發布的一項研究，Nexagon正處于第三階段。OcuNexus已經與FDA進行了討論，旨在zui終完成一個臨床開發計劃，將Nexagon推進至關鍵試驗階段。
16.NSR-REP1
公司：Nightstar Therapeutics
適應癥：脈絡膜血癥
機制：含有重組人互補DNA（cDNA）的AAV2載體，用于在眼內產生REP1。 NSR-REP1是通過手術注射到視網膜下腔給藥。
更新：Nightstar表示，預計STAR試驗將在2019年上半年正式投入使用。
17.OXB-301（TroVax®; MVA-5T4）
公司：牛津生物醫藥
適應癥：卵巢癌、結腸直腸癌
機制：含有減毒的痘苗病毒安卡拉（MVA）的癌癥疫苗作為活性成分。OXB-301被設計用于傳遞5T4腫瘤抗原基因，旨在通過刺激免疫系統來破壞癌細胞。
更新：去年，牛津生物醫藥宣布了TroVax和低劑量環磷酰胺治療晚期結直腸癌的I / II期臨床試驗 “令人鼓舞的結果”，并在治療第43天產生了“顯著的抗5T4免疫應答”。
18.Pexa-Vec（JX-594）
公司：SillaJen，Transgene，Beijing Shenogen Pharma Group，李氏制藥，GC Pharma
適應癥：肝細胞癌
機制：惠氏菌株牛痘病毒直接裂解腫瘤細胞，刺激抗腫瘤免疫。
更新：Pexa-Vec也用于AstraZeneca的Imfinzi®（durvalumab）和tremelimumab（NCT03206073）難治性結直腸癌I / II期臨床研究；I期用百時美施貴寶葉爾沃伊( ipilumab )治療轉移性/轉移性實體腫瘤的研究; NCT02977156）； BMS'Opdivo®（nivolumab; NCT03071094）的晚期肝細胞癌I / II期研究；和用Regeneron Pharmaceuticals的REGN2810（NCT03294083）在腎細胞癌中進行的I期研究。
19.ProstAtak®
公司：Advantagene
適應癥：前列腺癌、肝細胞癌、胰腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）
機制：ProstAtak基于Advantagene的基因介導的細胞毒性免疫療法（GMCI™）技術平臺，由aglatimagene besadenovec和伐昔洛韋組成。zui初在腫瘤部位注射的是aglatimagene besadenovec（AdV-tk），這是一種源自腺病毒的基因載體，并被設計用于將源自單純皰疹病毒的胸苷激酶（tk）基因傳遞給靶細胞，然后靶組織和細胞產生TK蛋白。
更新：4月27日，Advantagene表示與Bristol-Myers Squibb（BMS）合作，評估ProstAtak和BMS'Opdivo®（nivolumab）的組合，在新診斷的惡性膠質瘤患者接受標準的手術和放射治療。
20.RT-100（AC6基因轉移）
公司：Renova Therapeutics
適應癥：心力衰竭和射血分數下降（HFrEF）
機制：RT-100在心臟導管插入過程中直接輸入心臟供血動脈。編碼人AC6的基因通過改良的腺病毒載體傳遞，該病毒載體可以進入細胞，但不能自我復制（Ad5.hAC6）。
更新：截至4月10日，NCT03360448活躍，但尚未招募患者。
21.Toca 511和Toca FC
公司：Tocagen，ApolloBio
適應癥：復發性別膠質瘤（II / III期）；轉移性實體瘤，包括結直腸癌、腎細胞癌、黑素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌（I期）；新診斷的別膠質瘤（臨床前）
機制：由兩部分組成的癌癥免疫治療。 Toca 511是一種注射型逆轉錄病毒復制載體（RRV），編碼前體激活酶胞嘧啶脫氨酶（CD）。 Toca FC是前體藥物5-氟胞嘧啶（5-FC）的口服緩釋制劑，當它遇到CD時，被轉化為5-氟尿嘧啶（5-FU）。
更新：4月19日，Tocagen授予ApolloBio Toca 511和Toca FC在大中華地區的*使用權，這筆交易可能為Tocagen帶來1.27億美元的交易。
22.Valoctocogene Roxaparvovec（原BMN 270）
公司：BioMarin制藥
適應癥：血友病A
機制：AAV因子VIII載體
更新：BioMarin在4月25日表示，計劃在不久的將來完成*例GENO8-1患者給藥。
23.VB-111
公司：Vascular Biogenics，為VBL Therapeutics運營；NanoCarrier（日本權利）
適應癥：實體瘤，包括復發性鉑類耐藥卵巢癌（III期）
機制：靶向抗癌基因生物制劑，每兩個月靜脈輸注一次。VB-111是通過VBL的血管靶向系統（VTSTM）開發而來的，該機制將腫瘤血管系統的阻斷與抗腫瘤免疫應答相結合。
更新：VBL承認，在III期GLOBE研究中評估與Roche / Genentech的Avastin®（貝伐珠單抗）聯合治療復發性成膠質細胞瘤（NCT02511405）患者的研究中，VB-111未能達到其主要終點。
24.VGX-3100
公司：Inovio制藥，ApolloBio
適應癥：宮頸高度鱗狀上皮內病變（HSIL）
機制：設計用于治療由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的癌前和癌癥的免疫療法； Inovio表示，VGX-3100是*個針對HPV相關宮頸癌前病變的免疫治療。使用ASPIRE™（抗原特異性免疫應答）技術，VGX-3100包含針對HPV 16型、18型的E6、E7蛋白的DNA質粒。使用CELLECTRA®5PSP電穿孔技術肌肉注射VGX-3100。
更新：ApolloBio與Inovio達成協議，在中國、香港、澳門和中國臺灣地區開發VGX-3100。 ApolloBio同意向Inovio支付2300萬美元的預付款、高達2,000萬美元的里程碑支付以及使用費。VGX-3100也在兩項II期試驗中。
25.VM202
公司：ViroMed， Beijing Nuosilandi Biotechnology， Reyon Pharmaceutical
適應癥：痛性糖尿病周圍神經病（DPN）[美國和韓國]；糖尿病慢性非愈合性缺血性足潰瘍[美國]；嚴重肢體缺血[中國]；肌萎縮性側索硬化（ALS）[美國]；急性心肌梗塞[韓國]
機制：設計用于表達HGF（肝細胞生長因子）、HGF728和HGF723的基于DNA的藥物
更新：4月17日，ViroMed表示，DPN的第二個III試驗在美國獲得批準。一天前，ViroMed發表了一項研究結果，該研究顯示VM202減輕了小鼠慢性收縮損傷模型的神經性疼痛癥狀。
ARM列表中沒有包括的兩個基因治療候選藥物，*種是TransVax™，其合作開發商Vical淘汰了一半以上的員工，并在第III階段HELIOS試驗失敗后停止開發。另一種是Amgen公司的Imlygic®（talimogene laherparepvec），在2015年初步批準后正在進行其他黑色素瘤適應癥試驗（NCT02263508和NCT02211131）。
參考資料：
25 Up and Coming Gene Therapies
13916499749
