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不知不覺3月份馬上接近尾聲，在即將過去的3月里Nature雜志又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與大家一起學習。
【1】Nature：重磅！科學家有望開發出治療糖尿病和肥胖的新型藥物！
doi：10.1038/nature25773
近日，一項刊登在雜志Nature上的研究報告中，來自澳洲莫納斯大學的研究人員通過研究闡明了主要糖尿病和肥胖藥物靶點的大部分區域是如何被激活的，相關研究或為后期科學家們開發治療疾病的新型療法提供新的希望和思路。
文章中研究人員在名為GLP-1R的關鍵藥物靶點中鑒別出特殊的區域，該區域對于天然激素和潛在的藥物會產生不同的反應，從而就會引發臨床前疾病模型機體出現差別效應；研究者Denise Wootten說道，相關研究就能幫助我們改變潛在的新藥來捕獲信號通路中的有益差別，從而或能更好地治療疾病。
糖尿病是一種廣泛的慢性疾病，其會誘發機體器官衰竭和死亡，該疾病在范圍內影響著大約10%的人群，而且隨著人群肥胖率的不斷增加，糖尿病的發病率也在不斷上升，在澳大利亞，其土著居民和托雷斯海峽島居民的糖尿病發生率也很高。諸如艾塞那肽和利拉魯肽等常見的糖尿病藥物常常能通過GLP-1R受體，模擬受體的天然激素來發揮作用，而靶向作用GLP-1Rs的藥物常常也被批準用來治療肥胖，并在臨床試驗中用來治療神經變性疾病，包括阿爾茲海默病和帕金森疾病等。
【2】Nature：強大的xCas9讓CRISPR基因編輯更加
doi：10.1038/nature26155
當沉浸在被稱作CRISPR的革命性基因組編輯方法所產生的興奮中時，你應不會了解到以下一點：正如如今實踐中表現的那樣，它遠非。它的標準組分僅在基因組的有限區域中尋找并切割DNA，而且它的分子剪刀會發生搖擺，從而導致“脫靶”突變。許多研究團隊正在努力做得更好。如今，在一項新的研究中，由美國哈佛大學化學家David Liu領導的一個團隊設計出一種新的CRISPR版本，該版本有潛力變得更加靈巧和更加。
美國馬薩諸塞大學醫學院的CRISPRErik Sontheimer說，“這是一項非常令人印象深刻的重要研究。”
CRISPR有多種形式，但它們都依賴于由RNA組成的向導分子來攜帶一種DNA切割酶---zui為常用的一種是Cas9 ---到基因組的特定區域上。然而，這種復合物在DNA上的著陸位點具有特定的分子特征。標準CRISPR工具包中的酶Cas9因它天然地來源于釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes）而被稱作spCas9，它僅能夠著陸在一端具有特定的三堿基NGG（N代表四種堿基中的任意一種，G代表鳥嘌呤）的基因組片段上。在長32億個堿基對的人基因組中，大約僅其中的1/16具有正確的序列。Liu說，“這一個真正的限制。”
這項新的研究對spCas9酶進行修飾，從而使得潛在的著陸位點增加了至少4倍。從理論上講，這可能允許人們破壞或取代CRISPR當前無法觸及的與人類疾病相關的基因的許多部分。
【3】Nature：為何細胞過早分裂會促進癌癥發生？
doi：10.1038/nature25507
人類基因組中突變的積累常常是癌癥及癌細胞對療法耐藥性發生的根源，在細胞分裂的過程中，細胞周期蛋白E（Cyclin E）和Myc基因常常處于活性狀態，當其對致癌物產生反應發生突變時，這些基因就會誘導細胞在細胞周期過程中過早地進行DNA的復制，而異常的細胞分裂則會促進腫瘤發生，那么為什么會出現這種情況呢，近日，刊登在雜志Nature上的一篇研究報告中，來自日內瓦大學的研究人員通過研究發現，基因組過早地進入復制階段或會誘發DNA分子出現分子碰撞事件及新型突變的產生，相關研究結果有望幫助研究人員開發治療癌癥的新型療法。
當一個細胞分裂成為兩個子代細胞后，其就必須對整個基因組進行復制，并且部分轉錄翻譯成為蛋白質分子，細胞分裂受到了特殊基因的調節，包括原癌基因Cyclin E和Myc，其過度表達或突變成為癌基因，隨后當細胞暴露于致癌物質中，就會誘發細胞的失控增殖，促進癌癥發生，本文中，研究人員想通過研究理解為何癌基因激活的細胞中會積累大量的突變。
【4】Nature：挑戰常規！98%的人體腸道微生物組差異竟由環境決定！
doi：10.1038/nature25973
關于與生俱來與后天培養（nature vs nurture）的問題延伸到了我們的微生物組（microbiome）---我們每個人攜帶的細菌（它們中的大多數是有益細菌）群體。接二連三的研究已發現我們的微生物組幾乎影響到我們的健康的每一個方面；它的微生物組成因人而異，而且可能是包括從體重增加到情緒在內的一切的關鍵因素。一些微生物組研究人員認為，這種差異始于我們的基因上的差異；但是，如今，以色列魏茲曼科學研究所開展的一項大規模研究挑戰了這一觀點，并提供證據證實微生物組和健康之間的關聯性可能比我們想象中的更加重要。相關研究結果于2018年2月28日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota”。
事實上，現行的假設一直認為遺傳學在決定人與人之間的微生物組差異方面起著重要的作用。根據這一觀點，我們的基因決定著我們的微生物組所占據的環境，并且每種特定的環境允許某些細菌菌株茁壯成長。然而，在這項新的研究中，這些研究人員令人吃驚地發現宿主的遺傳因素在決定微生物組的組成方面起著微小的作用---僅導致人與人之間的微生物組差異的2％。
【5】Nature：重大發現！大腦的生物鐘或能持續監測環境溫度的改變
doi：10.1038/nature25740
大腦中的回路能夠扮演一種生物鐘來告訴我們何時睡覺，同時還會控制我們睡眠的時間；近日一項刊登在雜志Nature上的研究報告中，來自美國國立神經病和卒中研究院（NINDS）的科學家們通過研究發現，這種生物鐘還能夠持續監測機體內部提問的改變，并且將這些信息整合成為控制睡眠的神經網絡。
研究者Janet He表示，這項研究中，我們利用了強大的模型系統，即果蠅的生物鐘闡明了來自環境的溫度線索如何被用來控制睡眠的時間點和持續時間。生物鐘是幾乎每個有機體都擁有的一種機體生理學過程，其能夠幫助協調睡眠行為和環境的改變，如今研究人員已經鑒別除了晝夜循環和睡眠開端之間的關聯，然而溫度的改變似乎也能夠影響人類的睡眠模式。
30多年前研究人員在果蠅機體中發現了生物鐘的存在，隨后研究者又在人類大腦中發現了相同的生物鐘，對生物鐘的研究就是很好的范例，其能夠幫助我們了解機體到底是如何發揮作用的；文章中，研究人員利用了特殊的熒光蛋白進行研究，當神經元開啟功能時熒光蛋白就會從綠色變成紅色，隨后當增加或降低果蠅周圍環境的溫度時，研究人員觀察了果蠅大腦不同部位的生物鐘活性，讓他們不可思議的是，當環境溫度較低時，果蠅大腦名為DN1p的生物鐘區域會增加自身的活性，而當環境溫度較高時該區域活性就會降低。
【6】Nature：科學家發現乳腺癌蛋白BRCA1和尤文肉瘤之間的神秘關聯
doi：10.1038/nature25748
近日，一項刊登在雜志Nature上的研究報告中，來自得克薩斯大學健康科學中心的科學家們通過研究發現了乳腺癌蛋白BRCA1和尤文肉瘤之間的神秘關聯。
文章中，研究人員揭示了BRCA1蛋白表現異常的新型分子機制，同時研究者的觀察結果也提出了很多和尤文肉瘤及BRCA1生物學特性之間的問題；尤文肉瘤是一種小兒的骨骼和軟組織癌癥，其患者的年齡中值為15歲，而且超過一半的患者都為青少年，研究者Bishop博士表示，我們的研究目的是尋找為何尤文肉瘤會對標準化的癌癥藥物變得敏感，從而就為尋找新型療法靶點以及開發治療對療法無響應的相關癌癥的新型療法提供思路。
幾乎所有的尤文肉瘤都是由融合在一起的兩個基因重排所引發，其會產生尤文肉瘤蛋白EWSR1和FLI1（融合癌基因）的組合，從而就會驅動癌癥發生。本文中研究者發現，融合癌基因所產生的突變蛋白會干擾正常EWSR1蛋白的功能，正因為如此，癌癥的正常細胞功能的運行就會不受影響；此外，當相同的細胞功能被關閉時，能進行損傷DNA修復的BRCA1就不會發揮修復功能。
【7】Nature：重磅！發現一種新的抗癌蛋白
doi：10.1038/nature26140
在一項新的研究中，瑞士巴塞爾大學生物中心的Michael N. Hall教授及其團隊發現一種新的抗癌蛋白。這種被稱作LHPP的蛋白阻止肝臟中的癌細胞不受控制的增殖。他們報道LHPP也能夠作為一種生物標志物用于肝癌的診斷和預后。相關研究結果于2018年3月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor”。
被稱作肝細胞癌的肝癌的發病率正在穩步上升。在過去的二十年中，瑞士的肝細胞癌病例數量幾乎翻了一番。肝細胞癌通常是在比較晚的階段被診斷出來的，在那時，肝臟已遭受嚴重損傷，因而這種疾病的總體預后較差。檢測作為作為生物標志物的抗癌蛋白LHPP可能允許臨床醫生提供更好的治療選擇。
肝腫瘤是由發生突變的細胞產生的，這些細胞不受控制地生長和增殖?？拱┑鞍祝此^的腫瘤抑制蛋白，阻止不受控制的細胞生長。腫瘤抑制蛋白在癌細胞中經常是有缺陷的。如今， Hall團隊發現了一種在此之前未知的新型腫瘤抑制蛋白LHPP。在他們的研究中，他們證實LHPP蛋白的喪失促進腫瘤生長并降低癌癥患者的生存機會。LHPP可能潛在地作為一種預后生物標志物。
【8】Nature：重磅！人大腦海馬體到成年時不再產生神經元
doi：10.1038/nature25975
在過去的20年中，成年人每天能夠產生數百個新的神經元的證據讓人們燃起了增加神經元產生可能具有治療作用的希望。科學家們猜測促進神經發生可能會阻止或治療抑郁癥、阿爾茨海默病和其他腦部疾病。但是，在一項新的研究中，來自中國復旦大學、美國加州大學舊金山分校和西班牙瓦倫西亞大學的研究人員發現在早期發育后，神經元的產生急劇下降，到成年時嘎然而止，從而澆滅這樣的希望。相關研究結果于2018年3月7日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”。
加拿大多倫多病童醫院神經科學家Paul Frankland說，對成年人和猴子大腦中的新產生的神經元進行“*搜查（exhaustive search）”獲得的這些結果“會讓很多人失望”。作為另一位觀察人士的哥倫比亞大學神經科學家René Hen補充道，“這讓人們對神經發生水平太低而不存在功能上的重要性感到擔憂”。不過，他和其他人認為這項研究為錯誤留下了很多空間。Hen說，大腦組織的處理方式、這些已故患者的精神病史或者他們是否遭受腦部炎癥都可能解釋著為何這些研究人員不能證實早前的鼓舞人心的研究發現。
【9】Nature：深入解讀酸敏感離子通道的作用機制有望開發中風和疼痛癥的新型療法
doi：10.1038/nature25782
近日，一項刊登在雜志Nature上的研究報告中，來自美國俄勒岡健康與科學大學（OHSU）的研究人員通過研究揭示了神經系統關鍵分子組分的原子結構。
文章中，研究人員利用先進的成像技術確定了一種酸敏感性離子通道的靜息狀態，研究者Eric Gouaux博士表示，這些離子通道時遍布全身的重要離子通道，科學家們通常會以這些通道來作為中風療法的關鍵靶點，同時其在疼痛轉導上也扮演著重要角色。
離子通道能在全身的細胞膜上創造小開口結構，從而來傳遞神經系統中的信號，而對酸敏感的離子通道則被認為在痛覺和精神疾病的發生過程中扮演著關鍵角色，研究人員希望這項研究能夠幫助他們開發出靶向作用這種離子通道的新型疾病療法；比如，2017年來自澳大利亞的科學家們就發現，一種小型蛋白似乎能夠阻斷嚙齒類動物大腦中的酸敏感離子通道，從而就能作為一種療法來降低中風后患者大腦的損傷程度。
【10】Nature：揭示腹部脂肪促進2型糖尿病產生之謎
doi：10.1038/nature26138
腹部深處的脂肪要比身體其他地方的脂肪更多地增加胰島素抵抗性和2型糖尿病的風險。 人們已知當腹部脂肪產生炎癥時，它會變得，但是人們很難確定是什么引起這種炎癥。
在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學醫學中心的研究人員揭示出導致這種神秘炎癥的至少一種罪魁禍首來自肝臟。他們發現在肥胖小鼠中，肝臟增加一種被稱作DPP4的酶的產生。這種酶通過血液進入腹部脂肪。一旦進入腹部的脂肪組織，DPP4協助激活炎性細胞。相關研究結果于2018年3月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”。論文通信作者為哥倫比亞大學瓦格羅斯內外科醫生學會醫學教授Ira Tabas博士和哥倫比亞大學醫學科學助理教授Lale Ozcan博士。論文*作者為哥倫比亞大學醫學中心研究員Devram Ghorpade博士。
好消息是正如這些研究人員在小鼠中證實的那樣，這種炎癥能夠通過關閉肝臟中的DPP4產生來加以緩解。即便這些小鼠仍然肥胖，緩解腹部脂肪中的炎癥可改善它們的胰島素抵抗性---2型糖尿病的核心問題。此外，未發表的數據表明這種通路也存在于人體中。（生物谷）
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