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在生命科學(xué)與人類健康領(lǐng)域中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在生命活動(dòng)中的生理和病理過(guò)程,與人類有很多相似之處, 建立人類重大疾病的動(dòng)物模型，對(duì)分析疾病的發(fā)病機(jī)制，解答特定人群對(duì)某種疾病的易感性，及新藥研發(fā)等過(guò)程發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，由于各種模式動(dòng)物在基因水平以及體內(nèi)微生物組成等方面都與人類有著相當(dāng)大的差別，而疾病模型與真實(shí)疾病接近程度決定了疾病生物學(xué)研究和藥物檢測(cè)的準(zhǔn)確性，建立和人類疾病狀態(tài)相當(dāng)?shù)募膊∧Ｐ筒⒉蝗菀?/span>。
過(guò)去的科研成果顯示，小鼠是建立人類疾病的*動(dòng)物模型。研究人員運(yùn)用ENU誘變方法已獲得30多種小鼠突變品系，包括心血管、代謝疾病、白內(nèi)障及衰老等疾病，而且科研工作者克隆了相關(guān)突變基因，利用這些突變基找到治療疾病新的藥物靶點(diǎn)，并運(yùn)用于新藥的篩選和開(kāi)發(fā)。小鼠不僅擁有與人類很相似的生理生化和發(fā)育過(guò)程，而且有90%的基因組與人類同源。所以小鼠模型基本上可以真實(shí)模擬人類疾病的發(fā)病過(guò)程及對(duì)藥物的反應(yīng)。
今年8月15日，王曉東博士課題組解碼雄性生殖系統(tǒng)衰老之謎。這項(xiàng)研究講述了在老鼠上發(fā)現(xiàn)了控制雄性生殖系統(tǒng)衰老的信號(hào)通路，并開(kāi)發(fā)了針對(duì)這一衰老通路的一個(gè)關(guān)鍵激酶的小分子化合物。研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞死亡是由細(xì)胞膜結(jié)合激酶RIPK3和它的底物MLKL來(lái)執(zhí)行的。RIP3在執(zhí)行由腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的死亡過(guò)程中需要由一相似激酶RIP1來(lái)激活，激活的RIP3又通過(guò)磷酸化MLKL而使MLKL激活，從而引起細(xì)胞死亡。盡管RIP3和MLKL缺失與喂RIP1抑制劑的雄小鼠能有更長(zhǎng)的生殖能力，但它們?cè)谶M(jìn)入老年后所生下的后代與年輕雄鼠的后代比多出很多缺陷。該研究發(fā)表于上線的eLIFE雜志。目前，這是*個(gè)在哺乳類動(dòng)物中所發(fā)現(xiàn)的，在細(xì)胞分子和整體動(dòng)物水平上完整描述的衰老通路。
盡管科技和醫(yī)學(xué)已有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但對(duì)于大多數(shù)遺傳性疾病的發(fā)病機(jī)理還知之甚少。一些研究發(fā)現(xiàn)小鼠模型并不能準(zhǔn)確的模擬人類對(duì)炎癥疾病的響應(yīng)。近年來(lái)，隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，疾病動(dòng)物模型的建立方法更加和快捷，尤其是ZFN、TALEN和CRISPR-Cas9等技術(shù)的出現(xiàn)和成熟，模式動(dòng)物的制備變得相對(duì)容易，并突破了物種限制。
單細(xì)胞RNA測(cè)序?yàn)楣壣窠?jīng)元分類
11月16日，發(fā)表于Cell雜志的一項(xiàng)研究中，研究人員利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)來(lái)研究神經(jīng)元分類，并把這一技術(shù)運(yùn)用到果蠅的大腦嗅覺(jué)神經(jīng)元中。在果蠅的嗅覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)中，五十類嗅覺(jué)投射神經(jīng)細(xì)胞和五十類上游的嗅覺(jué)感受神經(jīng)細(xì)胞形成一對(duì)一的突觸連接，不同種類的嗅覺(jué)投射神經(jīng)細(xì)胞有非常特異的連接和功能，因此是一個(gè)研究神經(jīng)細(xì)胞分類的模型。
研究人員表示，在于對(duì)之后的高等動(dòng)物或者人類神經(jīng)細(xì)胞分類研究提供了新的思路。這種新的果蠅大腦嗅覺(jué)投射神經(jīng)元的單細(xì)胞RNA測(cè)序方法可以運(yùn)用到果蠅的其他組織細(xì)胞或者其他動(dòng)物模型中體積較小的細(xì)胞類型中。并且，研究中構(gòu)建的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)分析方法ICIM能夠很好的把非常相似的細(xì)胞類型分類，這為其他類似的研究提供參考。
我國(guó)完成斑馬魚(yú)ADHD疾病模型建立和分析
作為模式動(dòng)物，斑馬魚(yú)研究已具備較為完善的遺傳操作手段。斑馬魚(yú)與人類基因同源性強(qiáng)(87%)，具有獲得大量實(shí)驗(yàn)樣本，養(yǎng)殖成本低，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)。近日，南方科技大學(xué)生物系劉東課題組發(fā)表了一項(xiàng)研究，通過(guò)降低斑馬魚(yú)MICALL2同源基因micall2b的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)幼魚(yú)腦神經(jīng)元發(fā)育異常，而且，該異常行為可被治療ADHD藥物緩解/糾正。因此，研究人員表示MICALL2可能是一個(gè)新ADHD致病基因。
研究人員完成斑馬魚(yú)ADHD疾病模型建立和分析，并擬運(yùn)用同樣的技術(shù)手段篩選ADHD致病候選基因，并建立突變體魚(yú)系。在成功建立ADHD斑馬魚(yú)模型基礎(chǔ)上，將開(kāi)展ADHD治療藥物的篩選工作。
CRISPR-Cas9系統(tǒng)構(gòu)建心臟衰竭小鼠模型
zui近，來(lái)自西南醫(yī)學(xué)中心再生醫(yī)學(xué)研究中心科研工作者構(gòu)建了在心肌細(xì)胞中特異性表達(dá)Cas9的小鼠，并利用心肌細(xì)胞特異性CRISPR-cas9基因編輯技術(shù)構(gòu)建了小鼠心臟疾病模型，成功得到了心肌細(xì)胞特異性Myh6基因敲除的小鼠，該技術(shù)對(duì)于后續(xù)的組織特異性基因修飾具有重要的指導(dǎo)意義。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的PNAS雜志上。
研究發(fā)現(xiàn)，這一突變體小鼠患有心臟衰竭與異常肥大癥。相比野生小鼠，突變體小鼠心肌縮短率有明顯的降低。隨后，研究人員從小鼠體內(nèi)分離出Cas9陽(yáng)性的心肌細(xì)胞，進(jìn)行體外sgRNA刺激，結(jié)果顯示，Myh6特異性的sgRNA誘導(dǎo)能夠造成心肌細(xì)胞的增大與延長(zhǎng)。
科學(xué)家成功構(gòu)建忠實(shí)度更高的乳腺癌PDX模型
幾乎90%的癌癥新藥zui終都失敗了，部分原因是用于藥物檢測(cè)的動(dòng)物模型經(jīng)常不能還原癌癥的復(fù)雜生物學(xué)特征。利用這種不準(zhǔn)確的動(dòng)物模型得到的研究數(shù)據(jù)經(jīng)常無(wú)法與人類匹配。近日，來(lái)自瑞士的科學(xué)家開(kāi)發(fā)出一種新的乳腺癌動(dòng)物模型，這種模型能夠更加忠實(shí)地還原疾病特征。經(jīng)過(guò)檢測(cè)研究人員認(rèn)為這是至今為止臨床可行性的乳腺癌模型。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell上。
科學(xué)家開(kāi)發(fā)出了一種能夠更好地表現(xiàn)人類雌激素受體陽(yáng)性乳腺腫瘤生物學(xué)特征的異種移植小鼠模型，研究表明這種小鼠模型的輸乳管是雌激素受體陽(yáng)性乳腺腫瘤進(jìn)行正常生長(zhǎng)的關(guān)鍵，相比于傳統(tǒng)方法，這種小鼠模型的輸乳管能夠?yàn)樽⑸涞陌┘?xì)胞提供一個(gè)更加適宜的生長(zhǎng)和增殖環(huán)境。將雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞注射到小鼠模型的輸乳管可以顯著地提高腫瘤細(xì)胞的存活率。為了對(duì)這種異種移植模型進(jìn)行檢測(cè)，研究人員將乳腺癌細(xì)胞系和從雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌病人獲得的腫瘤組織直接注射到小鼠模型的輸乳管，結(jié)果非常令人振奮：幾乎所有的異種移植模型都能夠忠實(shí)地還原病人腫瘤的組織生理學(xué)甚至是分子生物學(xué)特征。
模式動(dòng)物是當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)，可以說(shuō)是國(guó)家生物醫(yī)學(xué)醫(yī)藥研究所必需的戰(zhàn)略資源。在歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家得到了極大重視，并通過(guò)各種投入積累了大量的模式動(dòng)物資源，積累了更好的動(dòng)物品系，而且國(guó)外科研工作者更加注重成果交流和共享。為進(jìn)一步落實(shí)國(guó)家醫(yī)學(xué)計(jì)劃，疾病動(dòng)物模型作為實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究的一項(xiàng)基礎(chǔ)性工作將面臨更嚴(yán)格的要求。為此，生物谷舉辦“2018（第二屆）模式動(dòng)物與重大疾病動(dòng)物模型研究與應(yīng)用研討會(huì)”研討會(huì)，希望通過(guò)本次會(huì)議推動(dòng)我國(guó)在疾病動(dòng)物模型方面的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，為醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基礎(chǔ)平臺(tái)建設(shè)打下基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)：
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13916499749
